随着科学技术的日新月异以及医疗技术的高速发展，人们对于精准医疗的需求越来越高。在药品领域，肿瘤靶向药、单克隆抗体、基因检测等精准治疗药物和方法愈渐成熟。而在医疗器械领域，定制式脊椎、定制式义齿以及3D打印心脏支架等定制式医疗器械，也在满足特殊人群的医疗需求。目前，我国已有多家医疗机构与医疗器械厂家、高等院校合作开展了定制式医疗器械在骨科、颅颌面外科、整形外科、口腔修复和眼科等领域的研发应用。
面对定制式医疗器械种类繁多、管理混乱的现象，国家药监局和国家卫健委在2018年9月《定制式医疗器械管理规定（试行）》（征求意见稿）的基础上，2019年6月26日发布了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（以下称《规定》），《规定》将于2020年1月1日起施行。《规定》公布之日，爱康医疗(01789)作为中国3D打印金属植入物研发的香港上市公司股价大涨。本文将从实务角度出发，解析《规定》对于定制式医疗器械市场带来的可预期的影响。
一、定制式医疗器械的定义
《规定》对于定制式医疗器械有明确的定义，即定制式医疗器械是指为满足指定患者的罕见特殊病损情况，在我国已上市产品难以满足临床需求的情况下，由医疗器械生产企业基于医疗机构特殊临床需求而设计和生产，用于指定患者的、预期能提高诊疗效果的个性化医疗器械。因此，定制式医疗器械具有以下特点：一是用于诊断治疗罕见特殊病损情况，预期使用人数极少，没有足够的人群样本开展临床试验；二是我国已上市产品难以满足临床需求；三是由临床医生提出，为满足特殊临床需求而设计生产；四是用于某一特定患者，预期能提高诊疗效果。
同时，《规定》也对患者匹配医疗器械做了定义，即指医疗器械生产企业在依据标准规格批量生产医疗器械产品基础上，基于临床需求，按照验证确认的工艺设计和制造的、用于指定患者的个性化医疗器械。患者匹配医疗器械具有以下特点：一是在依据标准规格批量生产医疗器械产品基础上设计生产、匹配患者个性化特点，实质上可以看作标准化产品的特定规格型号；二是其设计生产必须保持在经过验证确认的范围内；三是用于可以进行临床研究的患者人群。如定制式义齿、角膜塑形用硬性透气接触镜、骨科手术导板等。患者匹配医疗器械应当按照《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》的规定进行注册或者备案，注册/备案的产品规格型号为所有可能生产的尺寸范围。如金属3D打印定制式颈椎融合体，在临床应用一定例数、产品基本定型后，可以作为患者匹配医疗器械申报注册。
《规定》将患者匹配医疗器械排除在定制式医疗器械之外，除了考虑到两者不同的监管要求之外，两者的生产方式、个性化要求也是考虑的因素。对于患者匹配医疗器械提出了比定制式医疗器械更高的要求。
二、定制式医疗器械采用上市前备案管理模式
《规定》明确，医疗器械生产企业及医疗机构共同作为定制式医疗器械备案人，在生产、使用定制式医疗器械前应当向医疗器械生产企业所在地（进口产品为代理人所在地）省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。其中，主要原材料、生产工艺、技术原理、结构组成、关键性能指标及适用范围基本相同的定制式医疗器械构成一个备案单元。对于配合使用、以完成同一手术/医疗目的的定制式医疗器械组合可以作为同一备案单元。
当定制式医疗器械临床使用病例数及前期研究能够达到上市前审批要求时，相关生产企业应当按照《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》规定，申报注册或者办理备案。符合伦理准则且真实、准确、完整、可溯源的临床使用数据，可以作为临床评价资料用于注册申报。当定制式医疗器械生产企业不具备相同类型的依据标准规格批量生产的医疗器械产品的有效注册证或者生产许可证时，或者主要原材料、技术原理、结构组成、关键性能指标及适用范围基本相同的产品已批准注册的，备案自动失效。备案人应当主动取消备案。
对于使用定制式医疗器械的医疗机构来说，需满足以下要求：1.三级综合或者三级专科医院，具有与使用的定制式医疗器械相适应的诊疗项目；2.有在医疗机构注册的、能够使用定制式医疗器械的主诊医师；3.具备使用同类已上市产品的经验，已开展同种疾病研究和治疗，临床专业水平国内先进；4.具备较高的医疗器械管理水平，已建立完善的医疗器械使用质量管理体系，具备医疗器械使用评价和医疗器械不良事件监测能力。
三、定制式医疗器械不得委托生产
从风险控制角度出发，《规定》明确了定制式医疗器械不得委托生产。对于生产定制式医疗器械的企业来说，需要满足：1.有定制式医疗器械研制、生产所需的专业技术人员；2.具备定制式医疗器械研制能力和研究基础；3.有相同类型的依据标准规格批量生产的医疗器械注册证及相应生产许可证（境外生产企业应当持有注册地或者生产地址所在国家或者地区医疗器械主管部门出具的企业资格证明文件）；4.有相同类型的依据标准规格批量生产的医疗器械的生产能力和生产经验，并符合相应的质量管理体系。在MHA制度日渐成熟的当下，对于定制式医疗器械规定不得委托生产，是基于定制式医疗器械本身工艺设计和生产的复杂程度的考量。
四、定制式医疗器械的设计加工要保证追溯到特定患者
定制式医疗器械在设计加工方面，生产企业与医疗机构双方应当签订协议，明确双方权利、义务和责任。制作生产订单应当列入协议当中。同时，在保护患者隐私的情况下，生产企业应当将定制式医疗器械产品设计环节延伸到医疗机构。《规定》没有对这句话做过多解释，以笔者的理解，这句话的意思是在定制式医疗器械的设计环节中，以患者的实际需求出发，生产企业配合医疗机构了解特定患者的临床数据，在保护患者隐私的前提下，经过相应的脱敏处理，再转化为生产企业可以生产定制的计算机数据，以满足患者的特定需求。
《规定》还明确了定制式医疗器械研制、生产除应当符合医疗器械生产质量管理规范及相关附录要求外，还应当满足特殊要求，包括医工交互的人员、设计开发、质量控制及追溯管理方面的要求。同时，定制式医疗器械的说明书标签应当体现定制的特点，说明书必须包含可以识别定制式医疗器械的唯一识别编号、患者姓名以及该定制式医疗器械是某个患者专用的声明、医疗机构名称，以及开具设计制作订单的主诊医师姓名和定制要求。这些要求可以确保定制式医疗器械能够追溯到特定患者，方便上市后的监管。同时，《规定》还明确，为加强上市后监管，定制式医疗器械的生产和使用实行年度报告制度。
五、定制式医疗器械的使用要严格保护患者的知情同意权
《规定》明确，医疗机构应当向患者或者其监护人告知使用定制式医疗器械的原因及使用风险，获得患者或者其监护人同意并签署知情同意书后，与生产企业协商制作订单。医疗机构使用定制式医疗器械前，向患者或者其监护人告知产品备案等情况。为了确保定制式医疗器械信息的可追溯性，《规定》还明确医疗机构应当将定制式医疗器械的制作订单，产品验收、调改、使用、退回等信息以及与使用质量安全密切相关的必要信息妥善保存，确保信息具有可追溯性，并在病历中记录定制式医疗器械产品名称和唯一识别编号。相关信息的保存期限应当不少于生产企业所规定的医疗器械的寿命期，对于植入性定制式医疗器械的相关信息应当永久保存，对于非植入的其他定制式医疗器械，从生产企业交付产品的日期起不少于5年。
在医疗器械广告方面，《规定》特地强调定制式医疗器械不得在大众传播媒介进行广告宣传。那么在专业期刊杂志或者医院内部的学术资料上宣传是否可行？笔者认为答案应该是可行的，可参照处方药的广告管理相关规定。
六、不适用情形
如前所述，《规定》不适用于患者匹配医疗器械，同时符合《医疗器械应急审批程序》有关规定的医疗器械以及含有药物成分或者细胞、组织等生物活性成分的定制式医疗器械目前不适用于《规定》。
七、小结
《规定》为定制式医疗器械从准入、设计、生产、使用到上市后监管规划好了一条合规路线。2018年2月，国家药监局医疗器械技术审评中心也发布了《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（征求意见稿），为定制式增材制造（简称“3D打印”）医疗器械的注册申报提供了技术指导。可以预见，随着相关法规的的发布落实，定制式医疗器械企业和医疗机构会加强创新研发，满足大众的临床个性化需求，定制式医疗器械行业在不远的将来会进一步蓬勃发展。
